Главная » 2014 » Август » 27 » Скачать Синтез бис-спиросочлененных производных оксиндола с участием азометин-илидов. Швец, Александр Александрович бесплатно
2:43 AM
Скачать Синтез бис-спиросочлененных производных оксиндола с участием азометин-илидов. Швец, Александр Александрович бесплатно
Синтез бис-спиросочлененных производных оксиндола с участием азометин-илидов
Диссертация
Автор: Швец, Александр Александрович
Название: Синтез бис-спиросочлененных производных оксиндола с участием азометин-илидов
Справка: Швец, Александр Александрович. Синтез бис-спиросочлененных производных оксиндола с участием азометин-илидов : диссертация кандидата химических наук : 02.00.03 / Швец Александр Александрович; [Место защиты: Юж. федер. ун-т] - Ростов-на-Дону, 2010 - Количество страниц: 161 с. ил. Ростов-на-Дону, 2010 161 c. :
Объем: 161 стр.
Информация: Ростов-на-Дону, 2010
Содержание:
Введение
1 Литературный обзор
11 Подходы к формированию спиросоединений
111 Реакции формирования спироузла
112 Реакции одновременного формирования цикла и спироузла
12 Существующие методы синтеза 16 спиропирролидинооксиндолов
121 Реакции формирования спироузла
1211 Окислительные перегруппировки тетрагидро-Р-карболинов
1212 Внутримолекулярные реакции Манниха
1213 Внутримолекулярные реакции Хека
1214 Реакции радикальной циклизации
1215 Перегруппировки [(М-азиридинометилтио)метилен]-2- 26 оксиндолов
122 Реакции одновременного формирования цикла и спироузла
1221 Реакции расширения цикла спироциклопропилоксиндолов
1222 Реакции [3+2] диполярного циклоприсоединения 30 12221 Синтетические подходы к построению спиропирролидинооксиндольного ядра с использованием азометин-илидов, генерируемых методом декарбоксилирования
Введение:
Одним из важных направлений современной синтетической органической химии является создание новых синтетических протоколов, позволяющих получать соединения, потенциально являющиеся биологически активными веществами, в частности, аналоги природных алкалоидов, которые могут быть использованы для создания новых классов лекарственных веществ.
Первоочередные синтетические цели во многом определяются развиваемыми в последние годы представлениями о «привилегированных структурах» - молекулярных фрагментах, обладающих аффинитетом к большому числу рецепторов.* Среди таких структур можно выделить, 3,3'-дизамещенные и спироциклические производные оксиндола, входящие в структуры большого класса природных биологически активных соединений и ряда терапевтически значимых веществ, например таких как (+)-элакомин а, конвулутамидин Ь, диоксобрасснин с, спиробрасснин d и т.д.1^
R= СН2СОСН3; CIIjCHCI; СН3;
СН=СН2; СН2СН2ОН.
Объектом исследования данной диссертационной работы являются методы синтеза новых аналогов природных алкалоидов, содержащих спиропирролидиноксиндольный фрагмент е, например таких как (-) -хорсфилин f, алкалоид, встречающийся в растении Horsfieldia superba и проявляющий анальгезирующую активность*; митрафиллин g и ринкохиллин
DeSimone R. W. et al. "Privileged Structures: Applications in Drug Discovery" // Combinatorial chemistry & High throughput screening, 7, pp. 473-493, 2004.
Jian Zhou et al. "Catalitic Assymmetric Synthesis of Oxindoles Bearing a Tetrasubstituted stereocenter at the C-3 position" // Adv. Synth. Catal., 352, pp. 1381-1407, 2010.
Jossang A., Jossang P., Iladi H. A., Sevenet Т., Bodo B. "Horsfiline, an oxindole alkaloid from Horsfieldia superba" //J. Org. Chem., 56, pp. 6527-6530, 1991. h - двух алкалоидов древесной лианы Uncaria tomentosa («кошачий коготь»), обладающих иммуностимулирующим действием5*. о о
Из существующих для синтетических решении спиропирролидиноксиндольного ядра (описанию которых посвящен литературный обзор диссертации) был выбран подход, основанный на [3+2] диполярном циклоприсоединении как симметричных, так и асимметричных азометин-илидов к активированным диполярофилам вариабельного строения. Такой выбор объясняется тем, что циклоприсоединение обычно протекает и стерео-, и региоспецифично, благодаря чему можно получить гетероциклы с определенным расположением заместителей и заданной стереохимией.
Несмотря на значительное число примеров синтеза бис-спиро[индол-3,2'-пирролидинов] методом [3+2] диполярного циклоприсоединения с участием азометин-илидов, круг используемых исходных объектов как в случае диполярофилов, так и в случае аминокислот, применяемых для генерирования азометин-илидов (в основном, это саркозин и пролин) ограничен. Не изучен механизм формирования стерически перегруженных бис-спирогетерциклов с вицинальным расположением спироузлов. Также все описанные в литературе бис-спиропирролидинооксиндолы содержат спиро[индол-3,2'-пирролидиновый] скелет, являющийся изомерным фрагменту, присутствующему в природных спирооксиндольных алкалоидах (пирролидин спиросочленен с оксиндольным циклом по (3- положению).
5 Wagner Н., Kreutzkamp В., Jurcie К. "Die Alkaloide von Uncaria tomentosa und ihre Phagozytose-steigernde Wirkung" // Planta Medica, 51, p. 419-423, 1985.
Сведения о синтезе бис-спиро[индол-3,3'-пирролидинов] в литературе отсутствуют.
Таким образом, главной целыо диссертационного исследования являлась разработка и изучение границ применимости методов синтеза бисспиропирролидинооксиндольных алкалоидов. Другим направлением работы было развитие методов синтеза бис-спиро[индол-3,2'-пирролидинов], а так же изучение механизма [3+2] циклоприсоединения асимметричных азометин-илидов к диполярофилам с применением квантово-химических DFT расчетов уровня B3LYP/6-31G**.
Первая глава диссертации содержит литературный обзор, в котором обсуждаются классификация общих подходов к построению спироциклических соединений и в соответствии с этой классификацией описанные в литературе подходы к построению спиро- и бис-спиропирролидинооксиндолов. Завершается первая глава выводами, обобщающими имеющиеся достижения, обозначивающими проблемы и не решенные вопросы в области темы диссертационного исследования.
Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Она состоит из четырех разделов, соответствующих основным направлениям проведенных исследований:
• синтез новых бис-р,а'-спиропирролидино/пирролизидинооксиндолов, содержащих роданиновый фрагмент; спирогетероциклических аналогов природных
• синтез бис-(3,р'-спиропирролидинооксиндолов;
• изучение синтетических возможностей метода синтеза бис-р,р'-спиропирролидинов;
• синтез бис-р,а'-спирогетероциклов, содержащих спиротиапирролизидинооксиндольный и спироизотиапирролизидинооксиндольный фрагменты. a) X=S, Y=CH2; b) Х=СН2, Y=S. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 09-03-00726-а), Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (проект № 9653/10 (2009-2010 г.г.) и № 13105/10 (2010-2011 г.г.)).
1. Литературный обзор
Многочисленные описанные в литературе синтетические усилия, направленные на получение новых спирогетероциклов, мотивируются достижением одной из двух основных целей:
• Создание бистабильных молекулярных систем, способных существовать в двух термодинамически устойчивых изомерных формах, существенно различающихся своими физико-химическими характеристиками. Обратимые перегруппировки между открытоцепной и спироциклической формами индуцируемые внешним воздействием (фото-, термо-, сольвато-, электрохромизм) могут найти применение в молекулярной электронике и фотонике. [1]
• Спирогетероциклические структурные фрагменты широко распространены в природных соединениях, проявляющих выраженную биологическую активность (алкалоиды, гинколиды, морские природные соединения). [2]
Одной из вероятных причин высокой биологической активности природных спирогетероциклов может являться то, что они, обладая жесткой пространственной организацией, высоко комплементарны важнейшим «трехмерным» биомишеням (ферменты, рецепторы, ионные каналы). В широком ряду физиологически активных спирооксиндольных алкалоидов следует отметить:
•)-хорсфилин спиротрипростатин А рхинохиллин
ОМе птероподин
О повышенном интересе к структурам подобного типа свидетельствует недавнее появление двух мини-обзоров:
• Christiane М., Carreira М. Construction of Spirо[pyrrolidine-3,3-oxindoles] Recent Applications of the Synthesis of Oxindole Alkaloids.Eur. J. Org. Chem., 46, 2209-2219 (2003).
• Chris V., Scheidt A. Pyrrolidinyl-Spirooxindole Natural Products as Inspirations for the Development of Potential Therapeutic Agents. Angew. Chem.Int.Ed, 46, 8748-8758 (2007).
Поскольку темой диссертационного исследования является разработка методов синтеза бис-спиросочленненых гетероциклов, содержащих оксиндольный фрагмент, в литературном обзоре вначале рассматриваются внешне общие (иногда даже формальные) подходы к формированию спироуглеродного центра. При этом основная часть обзора посвящена известным методам синтеза спирооксиндолов.