Главная » 2014 » Июнь » 30 » Скачать Получение и физико-химические свойства 1-арил-5-алкилсульфинил- и 1-арил-5-алкилсульфонилтетразолов. Егорова, Наталья Геннадьевна бесплатно
0:18 AM
Скачать Получение и физико-химические свойства 1-арил-5-алкилсульфинил- и 1-арил-5-алкилсульфонилтетразолов. Егорова, Наталья Геннадьевна бесплатно
Получение и физико-химические свойства 1-арил-5-алкилсульфинил- и 1-арил-5-алкилсульфонилтетразолов
Диссертация
Автор: Егорова, Наталья Геннадьевна
Название: Получение и физико-химические свойства 1-арил-5-алкилсульфинил- и 1-арил-5-алкилсульфонилтетразолов
Справка: Егорова, Наталья Геннадьевна. Получение и физико-химические свойства 1-арил-5-алкилсульфинил- и 1-арил-5-алкилсульфонилтетразолов : диссертация кандидата химических наук : 02.00.03 / Егорова Наталья Геннадьевна; [Место защиты: С.-Петерб. гос. технол. ин-т] Санкт-Петербург, 2007 129 c. : 61 07-2/835
Объем: 129 стр.
Информация: Санкт-Петербург, 2007
Содержание:
ВВЕДЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Нолучение сульфоксидов окислением сульфидов
213 Окисление сульфидов пероксидными реагентами Пероксид водорода Гидропероксиды Органические пероксикислоты Окисление сульфидов азотсодержащими окислителями Окисление сульфидов галогенсодержащими производными Молекулярные галогены Гипохлориты Хлориты ибромиты Йодсодержащие производные Галогенсодержащие производные Окисление сульфидов молекулярным кислородом
Заключение ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Методы получения 5-алкилсульфинил-1-арилтетразолов Алкилирование 1-фенилтетразол-5-тиона Нитрование 5-алкилсульфанил-1-фенилтетразолов Окисление 5-алкилсульфапил-1 -арилтетразолов в условиях микроволновой активации (МВА)
22 Методы получения 5-алкилсульфонил-1-арилтетразолов
221 Получение 5-алкилсульфонил-1-фенилтетразолов в условиях МВА
231 Нитрование 5-алкилсульфонил-1-фенилтетразолов Химические свойства 5-алкилсульфинил-1-арилтетразолов 5-Алкилсульфинил-1 -фенилтетразолы в реакциях нуклеофильного замещения
Введение:
Заметный рост интереса к 1-замещенным 5-алкил(арил)сульфанил- тетразолам и их производным наблюдается с середины 80-х годов прошлого века, когда были начаты работы по совершенствованию методов получения этих соединений и изучению изменения их во терапевтической взглядах на активности. значение 5- Принципиально важные алкил(арил)сульфанилтетразолов в органическом синтезе произошли после того, как в 1998 году Кочински и сотрудники [1, 2] показали, что их производные могут быть использованы в качестве высокоэффективных реагентов при олефинировании в синтезе природных биологически активных соединений. С этого времени число публикаций, посвященных 5алкил(арил)-сульфанилтетразолам и их производным неуклонно растет, что свидетельствует о возрастающем интересе к этим соединениям, как в плане фундаментальных исследований, так и в прикладном аспекте. Традиционные компоненты систем пути применения сульфанилтетразолов но главным это записи информации, образом, лекарственные средства. Среди замещенных лекарственных препаратов, в содержащих первую очередь фрагмент 1- 5-сульфанилтетразолов, необходимо отметить высокоэффективные и широко используемые в терапевтической практике Р-лактамные антибиотики цефалоспоринового и цефамицинового ряда Cefoperazone sodium, Moxalactam, Flomoxef, Cefminox [3] и некоторые другие. В ряду замещенных сульфанилтетразолов также найдены соединения, обладающие высокой противоязвенной [4], противотуберкулезной и антимикобактериальной активностью. Обращает на себя внимание широкое использование 5- сульфанилтетразолов в создании фармацевтических препаратов и почти полное отсутствие сведений о применении в этой области 5- сульфонилтетразолов и особенно 5-сульфинилтетразолов, что очевидно связано с отсутствием удобных методов иолучения этих соединений. Известно, что сульфоксиды и сульфоны это не только важные промежуточные продукты сложного органического синтеза, но биологически активные вещества и высокоэффективные лекарственные препараты. Причиной широчайшего использования сульфоксидов и сульфонов в синтезах природных продуктов и лекарственных средств является их соответствие следующим требованиям: 1) способность служить временным мостиковым элементом, соединяющим объемные молекулы и сводящим дальнейшее образование нужных связей к более выгодному внутримолекулярному процессу; 2) способность активировать образование новых связей; 3) способность осуществлять ассиметрическую индукцию. Таким образом, чрезвычайно актуальной задачей является поиск новых и усовершенствование известных методов получения 1-замещенных 5-сульфонил- и 5-сульфинилтетразолов, Настоящая диссертация посвящена разработке простых и удобных методов синтеза 5-алкилсульфинил- и 5-алкилсульфонил-1-арилтетразолов и изучению их физико-химических свойств, В результате настоящей работы был разработан эффективный метод получения этих соединений в условиях микроволновой активации. Исследована реакционная способность 5-метилсульфинил-1-фенил- и 5-метилсульфинил-1-(4-нитрофенил)тетразолов по отношению к 0-, N- и Снуклеофилами различного строения. Изучена реакция 5-алкилсульфонил-1-(4-нитрофенил)тетразолов с формальдегидом. Показано, что в результате образуются ранее неизвестные 5-алкилсульфонилметокси-1-(4-нитрофенил)тетразолы, и предложено два возможных пути их образования. Кроме этого изучены физические свойства полученных соединений, такие как спектры ИК, ЯМР и данные рентгеноструктурного анализа.Диссертационная работа выполнена нри финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 06-03-32286а) и Министерства образования и науки в рамках ведомственной научной программы «Развитие научного потенциала высшей школы», АВЦП, код проекта РНП.2.1.1.5656. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX Всероссийской конференции по проблемам науки и высшей школы "Фундаментальные исследования в технических университетах" (СанктПетербург, 2005); IV Международной конференции молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования" (Санкт-Петербург, 2005); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.П.Коста (Москва, 2005); Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006). По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 4 тезиса докладов. Диссертация состоит из введения, литературного обзора (5 глав), обсуждения результатов (5 глав), экспериментальной части, выводов, списка литературы (125 ссылок). Материал изложен на 129 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 17 рисунков, 52 схемы.с п и с о к СОКРАЩЕНИЙ Me метил MeCN ацетонитрил рН показатель кислотности среды Ph фенил ДМСО диметилсульфоксид ДМФА диметилформамид м.д. миллионная доля Т. пл. температура плавления т е х тонкослойная хроматография на силикагеле ЯМР ядерный магнитный резонанс ЛИТЕРАТУРЬ1ЫЙ ОБЗОР. Получение сульфоксидов окислением сульфидов 1.1 Окисление сульфидов пероксидными реагентами 1.Ы Пероксид водорода Наиболее простым и широко используемым методом получения сульфоксидов является окисление сульфидов пероксидом водорода, предложенное Зайцевым еще в 1866 г. За последние несколько лет применение пероксида водорода и его производных как окислительных реагентов значительно возросло. С экологической точки зрения пероксид водорода это идеальный безотходный окислитель, поскольку единственным побочным продуктом является вода (схема 1.1). Благодаря хорошей растворимости во многих органических растворителях, его часто используют в жидкофазных реакциях. О ui"-D н н оо Схема 1.1 /S R1 Основным отсутствие недостатком использования и пероксида водорода органических растворителей катализаторов является возможность протекания реакции переокисления [5], а при работе в таких растворителях, как метанол [6] длительность процесса и, как следствие, разрушение некоторых функциональных групп в исходных сульфидах [7]. Для ускорения процесса окисления и избежания образования сульфонов реакции в присутствии Н2О2 традиционно проводят в уксусной [8] и муравьиной [9] кислотах, в качестве среды применяют также уксусный ангидрид [10]. Для окисления сульфидов различного строения до сульфоксидов 30%ной перекисью водорода авторы [И] предложили использовать в качестве растворителя 1,1,1,3,3,3-гексафтор-пропан-2-ол. Реакцию окисления проводили при комнатной температуре течение 5-20 мин, соответствующие диалкил-, алкиларил-, диарил-, аллильные и циклические сульфоксиды получены с превосходными выходами (82-99%). К сожалению, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-пропан-2-ол является ядовитым, летучим и достаточно дорогим растворителем, что резко ограничивает его использование в практическом органическом синтезе. Недавно авторами работы [7] был предложен новый удобный и селективный метод окисления некоторых алкиларилсульфидов до соответствующих температуре сульфоксидов. Реакцию проводили при комнатной в присутствии 30%-ной перекиси водорода, в качестве растворителя использовали фенол. Для окисления сульфидов различного строения данная система оказалась высокоэффективной (время реакции 0.54.5 мин) и селективной (выходы сульфоксидов 93-99%). Также авторами было отмечено, что функциональные группы, такие как карбонильная и гидроксильная группы, не были затронуты в ходе реакции. В обзоре [12] систематизированы данные о большом количестве катализаторов на основе Ti, V, Fe, Se, Mo, Те, W, Re, применяемых при окислении различных сульфидов перекисью водорода. Среди прочих интересен селективный метод окисления с использованием в качестве катализатора диоксид теллура (ТеОг). Авторы [13] исследовали окисление алифатических и ароматических сульфидов (1.11.3) в системе НгОг-ТеОг (схема 1.2). Реакцию проводили в среде Н2О2 в присутствии 0.1 эквивалента ТеОгпри комнатной температуре. В результате были получены соответствующие сульфоксиды (1.4-1.6) с высокими выходами без переокисления до сульфонов. Также было отмечено, что в случае алифатических сульфидов (1.1) скорость реакции и выход продукта заметно выше, чем в случае ароматических производных (1.2-1.3). 10 1 1.1 TeOj (кат.) ,8ч О -СН—S-СНз Выход 95% 1.4 24 ч Выход 70% 1.5 1.2 1.3 Выход 84% 1.6 Схема 1.2 Исследуя реакцию окислении сульфида (1.7) до сульфоксида (1.8), авторы обнаружили, что скорость реакции заметно возрастает нри увеличении количества ТеОг до 1 эквивалента и добавлении эквивалента концентрированной НС1 (схема 1.3). 0.01 сн,он 1.7 (кат.), Н2О2, СН3ОН, 12 ч (1 экв.), Н2О2, СН3ОН, 8 ч (кат.), HOj, конц. НС1 (0.01 экв.), CHjOH, 2 ч 1.8 Выход 90% Выход 90% Выход 92% Схема 1.3 Вероятно, окислителем в данном случае является нероксителлуровая кислота (1.9), которая быстро генерируется нод действием Н2О2, а в дальнейшем восстанавливается до теллуровой кислоты (1.10) (схема 1.4). 11 сульфидов пероксидом гидромочевины (ПГМ). Пероксид гидромочевины (ПГМ) стабильный, безопасный и легко получаемый источник Н2О2. Окисление проводили в среде хлороформа, дихлорметана и ацетонитрила. Ph Ph 1.11 1.12 1.13 1.14 Ph Ph Рисунок 1.1- Катализаторы на основе рения (V) Было обнаружено, что в реакции окисления сульфидов (1.15 и 1.17) пероксидом гидромочевины (ПГМ) при использовании катализатора (1.12) помимо соответствующих сульфоксидов (1.16 и 1.18) (схема 1.5) образуется также небольшое количество соответствующих сульфонов. Кроме того, было отмечено, что скорость окисления в ацетонитриле значительно выше, чем при проведении той же реакции в хлороформе и дихлорметане. Такой же эффект растворителя наблюдался и при окислении сульфида (1.15) в присутствии катализатора (1.11). Авторы пришли к выводу, что диалкилсульфид (1.17) окисляется легче, чем алкиларилсульфид (1.15) в присутствии катализатора (1.12), однако соответствующие сульфоксиды в обоих случаях образуются с высокими выходами (схема 1.5). ПГМ, (1.12) CH3CN 1.15 ПГМ, (1.12) 1.16 0 II -"з Выход 92% :-s-cn. 1.17 H3C-S-CH3 Выход 90% 1.18 Схема 1.5 13 Необходимо также отметить, что важную роль в процессе окисления играет структура катализатора. Так при изучении реакции окисления метилбензилсульфида и метилфенилсульфида (1.15), было найдено, что катализатор (1.13) менее активен, чем (1.12), в то время как катализатор (1.14) ускоряет окисление обоих сульфидов по сравнению с катализатором (1.12). Простой удобный и дешевый метод окисления алифатических и ароматических сульфидов представлен в работе [16]. Для исследования автором были выбраны ароматические и алифатические сульфиды, имеющие в своем составе алифатические С=С связи, карбонильные и гидроксильные группы. Реакцию проводили при комнатной температуре в ацетонитриле в присутствии 30%-ной перекиси водорода в течение 0.5-4 ч. В качестве катализатора использовали [PZnMo2W9O39] металат. Необходимо отметить, что выходы сульфоксидов не всегда оказывались высокими (8592%) по причине протекания нежелательной реакции переокисления и образования до 5% сульфонов. Однако в ходе данной реакции окисления алифатические С=С связи, а также карбонильные и гидроксильные группы не были затронуты. Интересный и весьма эффективный метод окисления сульфидов до сульфоксидов и сульфонов 30%-ной Н2О2 был разработан в работе [17]. В качестве катализатора была использована кислота Льюиса ZrCl4. Реакцию проводили при комнатной температуре в среде метанола. Было найдено оптимальное соотношение реагентов для окисления сульфидов до сульфоксидов cyльфид/H2O2/ZrCl4 2:14:4 и для сульфонов 2:20:5 соответственно. Необходимо отметить, что в таких условиях атом серы окисляется достаточно легко, в то время как карбонильная группа и двойные связи не претерпевают подобного превращения. Время реакции составляло всего 1-3 мин, а сульфоксиды были получены с количественным выходом (93-99%). 14 .1.2 Гидропероксиды Достаточно избирательными окислителями являются алкилгидропероксиды, в первую очередь, гидропероксид третичного бутила (ГПТБ). В работе [18] описано получение сульфоксидов с хорошими выходами (90-100%) окислением соответствуюш;их сульфидов ГПТБ в гетерогенной водной среде (схема 1.6, а). Было отмечено, что скорость окисления увеличивается при добавлении серной кислоты (схема 1.6, б). а) ГПТБ, и.О (H2SO4/ сульфид 20:1) а) Выход 95% б) Выход 100% Схема 1.6 Авторы работы [19] нашли удобный метод получения сульфоксидов окислением сульфидов при комнатной температуре ГПТБ на селикагеле (схема 1.7). ГПТБ(1экв.) n-Bu-" n-Bu siO/ CH2CI2 О II Выход 86% Схема 1.7 Адсорбция ГПТБ на селикагеле очевидно облегчает синхронный обмен кислородными и водородными атомами (рисунок 1.2). 15 Рисунок 1.2 Процесс окисления сульфида ГПТБ на селикагеле Для окисления сульфидов до сульфоксидов используются также органические гидропероксиды, такие как флавин 4а-гидронероксиды и аазогидронероксиды. Процесс окисления сульфидов 4а-гидрокси-5-алкилфлавином (1.19) в присутствии перекиси водорода (схема 1.8), по-видимому, моделирует микросомальные окислительные процессы, проходящие в печени млекопитающих [20]. Процесс основан на промежуточном образовании флавингидропероксида (1.20) с многократным (до стократного) оборотом цикла (схема 1.8). 0=S 1.19 1.20 Схема 1.8 Циклические а-азогидропероксиды, например (1.21), ведут себя как высоко реакционные переносчики кислорода, окисляющие сульфиды с хорошими выходами (схема 1.9) [21]. 16 Ph S ацетон, З40С II ,„„о. Выход 100% Схема 1.9 Повышенная реакционная способность этого и похожих реагентов объясняется основностью азогруппы, которая позволяет образовывать пятичленную внутримолекулярную водородную связь (рисунок 1.3). Рисунок 1.3- Процесс окисления сульфида д-азогидропероксидом К сожалению, а-азогидропероксиды фоточувствительны и довольно нестабильны. Однако относительно недавно автором статьи [22] была предложена серия N-замещенных З-гидропероксииндолин-2-онов (1.22) (рисунок 1.4), которые достаточно стабильны и с хорошими выходами без дальнейшего переокисления окисляют различные сульфоксидов. сульфиды до соответствующих Q R2 1.22 Rl= Me, Bu, Ph R2= Me, Et, Ph Рисунок 1.4 Серия N-замещенных З-гидропероксииндолин-2-онов 17 и выходы полученных сульфоксидов в ряде случаев были достаточно высокими (61-98%). R2 МеСОООН %N Rl= aryl, R2 alkyl МеСОМе Схема 1.12 1.2 Окисление сульфидов азотсодержащими окислителями О применении азотной кислоты, как окислительного агента в синтезе сульфоксидов, известно уже давно. В последние десятилетия появилось большое число публикаций по разработке новых каталитических добавок для избирательного окисления сульфидов азотной кислотой. Известно о применении тетрабутиламмоний тетрахлорида золота (III) (ТБААиСЦ") [27], а также тетрабутиламмоний тетрабромида золота (III) (ТБААиВг4) [28] как катализаторов для селективного окисления азотной кислотой алкиларил-, диалкил-, диарили других сульфидов до соответствующих сульфоксидов (схема 1.13) [28]. Реакцию проводили в двухфазной системе нитрометан-10% азотная кислота (1:2). Выход 90% Схема 1.13 Авторами работы [29] была дана оценка эффективности двух катализаторов: БеВгз и (FeBr3)2(DMSO)3 в реакциях селективного 20 сульфоокисления азотной кислотой. Реакцию проводили при комнатной температуре, используя в качестве среды нитрометан, либо хлористый метилен (Схема 1.14). В реакциях с применением (FeBr3)2(DMSO)3 наблюдался индукционный период, это свидетельствует о том, что перед окислением органический сульфид сначала координируется с металлом. Было показано, что выходы сульфоксидов в присутствии (FeBr3)2(DMSO)3 значительно выше (схема 1.14, б), чем при использовании БеВгз (схема 1.14, а). MeNO, или СН,С1, Rl R2 6) 1.5 M HNO3,10% (FeBr3)2(DMSO)3 Rl= Me, «-Bu, Bn MeN02 или CH2CI2 R2= n-Bu, Ph a) 60-96% 6) 80-99% YL\ R2 Схема 1.14 Большой интерес представляет сульфидов до сульфоксидов избирательный метод окисления церий-аммоний нитратом Ce(NH4)2(NO3)6 (ЦАН) [30, 31], где активным окислителем является Се (IV). Процесс, повидимому, носит ион-радикальный характер, так как в отличие от типичного электрофильного окисления, например нежели варианта изомеризации ПК, ЦАН легче [32]. окисляются Недостаток процессов а-атомы алкиларилсульфиды, первоначального пуммереровской диалкил сульфиды протекание при окислении побочных содержащих водорода сульфидов устраняется при использовании системы Се/ВтО{ [33] или МФК варианта с добавкой 5-10% тетрабутиламмонийбромида по отношению к ЦАН. Окисление проводится при комнатной температуре в гетерогенной среде CH2CI2/ Н2О и, по мнению авторов работы [32], является самым универсальным из имеющихся способов получения сульфоксидов. 21 в поисках избирательного окислителя для синтеза сульфоксидов авторы работы [34] исследовали систему 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1оксил (ТМПО)/гипохлорит натрия. Действительным окислителем является оксоаммониевая соль мягкий электрофильный окислитель, который образуется при взаимодействии ТМПО и стехиометрических количеств гипохлорита натрия. В условиях МФК в присутствии бромида калия и тетрабутиламмонийхлорида диалкили алкиларилсульфиды были селективно окислены до соответствующих выходом (90-95%) (схема 1.15). Rl Rl=Me, R2=Me, сульфоксидов с высоким NaOCl (1.2 экв.) ТМПО (1 мол.%) О У R2 RV КВг (10 мол.%) BU4NCI (5 мол.%) CH2CI2 Н2О и др. R2 Схема 1.15 1.3 Окисление сульфидов галогенсодержащими производными 1.3.1 Молекулярные галогены Молекулярные галогены образуют с органическими сульфидами галосульфониевые соли, которые впоследствии гидролизуются до сульфоксидов (схема 1.16) [35]. Вг, R1—S-R2 R1—S-R2 Вг Вг Вг R1—S—R2 Вг Н,0 -2НВг R1—S—R2 II О Схема 1.16 22 Применение водных растворов галогенов для окисления сульфидов известно с 1907 года. С тех нор этот метод широко изучался и исследовался, в результате чего были выявлены следующие недостатки. Нежелательные побочные реакции очень часто доминируют над образованием сульфоксидов. В случае окисления арилсульфидов молекулярным хлором наблюдается хлорирование ароматического кольца. Самый большой недостаток использования молекулярного брома в окислении сульфидов это образование побочных продуктов, таких как сульфонильная и сульфинильная кислоты, а также бромзамещенные сульфиды и сульфоны по причине образования в ходе реакций НВг [35]. Этого можно избежать, проводя реакции в подходяш,их условиях, например, используя комплекс гексаметилентетрамин-Вг2 [36] или комплексы брома с третичными аминами (пиридин или 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан [37]), а также бикарбонат калия [38], которые взаимодействуют с НВг, как акцепторы. Интересный способ окисления сульфидов до сульфоксидов бромом в безводной среде предложили авторы работы [39]. Они обнаружили, что добавление к реакционной массе гексабутилдистаннумоксида [(С4Н9)з8п]2О позволяет получать сульфоксиды с высокими выходами без примесей сульфонов, даже в присутствии избытка реагентов (схема 1.17). 78-92% Rl=Me, Ph, Bn R2= Me, CHjCI, Ph, Bn, CH,, Схема 1.17 Данный метод особенно эффективен и удобен в случаях, когда окисляемые сульфиды имеют длинные гидрофобные алкильные цепочки и плохо растворяются в воде или водно-органических растворах. 23 Четвертичные аммониевые полибромиды также могут быть использованы в реакциях окисления сульфидов до сульфоксидов, как альтернатива молекулярному брому, но активным окислителем является все же Вг2, который генерируется в ходе реакции (схема 1.18) [35]. Схема 1.18 Важно отметить, что если требуется тщательно соблюдать пропорции исходных реагентов, то количество молекулярного брома, необходимое для реакции, может быть легко пересчитано на количество соответствующего сульфида, тогда как при непосредственном использовании жидкого брома или его раствора взять точную навеску довольно сложно. Цетилтриметиламмоний трибромид [(С1бНзз)(СНз)зН]"[Вгз]" до селективно окисляет различные диалкил- и алкиларилсульфиды соответствующих сульфоксидов с высокими выходами (78-95%), не затрагивая при этом гидроксильные и ацетатные группы [40]. Реакцию проводят в смеси ацетонитрил вода (2:1) при комнатной температуре в 1:1.2 молярном соотношении сульфида к [(С1бНзз)(СНз)зК][Вгз] соответственно в течение 2-20 мин. Очевидно, что окисление диалкилсульфидов происходит намного легче, чем алкиларилсульфидов, что объяснимо с точки зрения положительных и отрицательных индуктивных эффектов алкильных и арильных групп соответственно. За счет +/-эффекта алкильные группы повышают нуклеофильность атома S и, следовательно, делают его более реакционноспособным по отношению к окислительным реагентам [40]. Интересный метод окисления бензилтриметиламмоний трибромидом [(СбН4СН2)(СНз)зН]"[Вгз] был разработан авторами работы [41]. Главное преимущество этого метода заключается в том, что окончание реакции 24 можно определить по исчезновению окраски реакционной массы. Окисление системой [(C6H4CH2)(CH3)3N][Br3]7BOflHbm раствор NaOH проводили в дихлорметане при комнатной температуре или 1,2-дихлорэтане при кипении. При этом выходы сульфоксидов составили 32-98% и 73-87% соответственно. Однако применение данного метода ограничивается непредельными сульфидами, поскольку в условиях реакции происходит бромирование двойной связи. По причине относительно небольших скоростей реакций в литературе сравнительно немного примеров использования молекулярного йода для окисления сульфидов. Описано применение ngO-l2 для мягкого и селективного окисления алкилсодержащих сульфоксидов и [42]. циклических Реакция сульфидов протекает до соответствующих образование через йодосульфониевого катиона с дальнейшим замещением атома йода на кислородный атом оксида ртути (II). Окисление проводили в среде СПгСЬ при комнатной температуре в течение 30 мин. Первичные и вторичные алкилсодержащие сульфиды, включая дибензилсульфид, были легко окислены до соответствующих сульфоксидов единственных продуктов реакции с выходами 92-95%, Пентаметиленсульфоксид был получен почти с количественным выходом (94%), в то время как при окислении низким (38%). тетраметиленсульфида выход оказался весьма Дитретбутилсульфид, триметиленсульфид, дифенилсульфид и дитианы не удалось окислить выше описанным способом, выходы соответствующих сульфоксидов оказались слишком малы. Было показано, что скорость окисления диалкилсульфидов значительно выше, чем монофенилсульфидов, в случае которых время реакции составляет несколько часов. 25 .3.2 Гипохлориты За последние двадцать лет в литературе практически отсутствуют данные о применении гипохлоритов в синтезе сульфоксидов и все публикации на эту тему приходятся на середину 1980-х годов. Известно, что гипохлорит натрия эффективно окисляет циклические сульфиды, а также винил- и арилсульфиды, однако окисление сульфидов с длинными алифатическими цепочками проходит крайне не селективно, поскольку наряду с сульфоксидами образуется значительное количество сульфонов [43]. Кроме того, гипохлорит натрия стабилен только в разбавленных водных растворах и строгим условием применения NaOCl как окислителя является рН его раствора. В сильно щелочных растворах (рН 12) преобладающей формой положительного хлора является ОСГ и, поскольку гипохлорит ион нерастворим в органических растворителях, для проведения реакции окисления в двухфазных системах необходимы катализаторы переноса, активные в этом диапазоне рН. Необходимо отметить, что ниже рН И количество равновесной Н0С1 в становится полярных существенным. органических Хлорноватистая кислота растворима растворителях, например СНгСЬ, катализатор переноса не нужен для окисления в диапазоне рН 10-11. Ниже рН 10, концентрация молекулярного хлора становится существенной, и окислительная активность водных растворов NaOCl может быть приписана СЬ [35]. В щелочной среде при рН 10 в метаноле, этаноле, диоксане и ДМСО гипохлорит натрия был использован для получения фармакологически активных соединений, содержащих сульфинильную группу. Например, в подобных условиях была синтезирована серия сульфинилфторалкоксизамещенных бензимидазолов (1.24) ингибиторов желудочно-кислотной секреции (схема 1.19) [35]. 26 Н N N ОМе Н N NaOCl диоксан NaOH/Hp Н -N /bS-сЧ /VoMe jT о Н2 N Выход 55% Схема 1.19 На практике помимо гипохлорита патрия для окисления сульфидов используют также гипохлорит кальция. Основные его преимущества это стабильность при комнатной температуре и возможность использования его в твердом виде. Помимо этого Са(0С1)2 селективно окисляет алкил- и алкиларилсульфиды различного строения с выходами более 70%. Большой интерес представляет недорогой и удобный метод окисления широкого ряда сульфидов до соответствуюш;их сульфоксидов, разработанный авторами [44]. Реакцию проводили в дихлорметане в присутствии гипохлорита кальция и влажного оксида алюминия. Авторами было отмечено, что различные функциональные группы, такие как, карбонильные группы в альдегидах и кетонах, нитрилы, галогениды, эфиры, гидроксильные группы, а также олефиновые и аллильные двойные связи не претерпевают изменений в условиях реакции. Ввиду высокой хемоселективности, мягких условий реакции, а также достаточно хороших выходов полученных сульфоксидов (60-94%), данная система Са(0С1)2 влажный АЬОз может быть рассмотрена как высокоэффективный окислитель для синтеза сульфоксидов. Необходимо отметить, что в отсутствие оксида алюминия или в присутствии наблюдалось. сухого АЬОз окисления исследуемого тиоанизола не 27 иодозобензолом не катализируется другими протонными кислотами, такими как уксусная или бензойная. (кат.), MeCN Выход 86-96% Rl= Ph,/7-MePh,;7-ClPh,;?-NO2Ph, -Bu и др. Схема 1.20 Авторами работы [51] был разработан метод окисления сульфидов (птолуолсульфонилокси)гидроксииодобензолом (C6H5l(OTs)OH) в присутствии каталитических количеств w-толуолсульфоновой кислоты (TsOH). При проведении реакции в ацетонитриле при комнатной температуре иодозобензол реагирует сначала с TsOH, образуя C6H5l(OTs)OH, который затем окисляет сульфиды до сульфоксидов, превращаясь в иодбензол и TsOH. Добавление каталитических количеств TsOH необходимо для устранения реакции переокисления сульфидов до сульфонов. Сульфоксиды различного строения были получены с высокими выходами (81-99%). Авторы [52] осуществили селективный синтез большого числа сульфоксидов в мягких условиях, используя C6H5l(OTs)OH без катализатора. Реакцию проводили в среде дихлорметана при комнатной температуре и, многие сульфоксиды были получены с количественным выходом (88-100%). Авторами [53] был исследован комплекс салицилиденэтилендиамин марганца (III) в реакциях окисления сульфидов иодозобензолом. Фенил-, пара-нитрофенил-, пара-бромфенилметилсульфиды были окислены в данной системе с хорошей селективностью 90%). Однако, для сульфидов. 30 имеющих в своем составе более трех конденсированных циклов, данная система оказалась неэффективной. В работе [54] говорится об успешном применении комплекса N,Nэтилен-бис(3,5-дитрет-бутилсалицилидениминато)хром (III) хлорид иодозобензол в среде дихлорметана в синтезе диалкил-, алкиларил- и диарилсульфоксидов, которые были получены с превосходными выходами 91-99%. Комплекс оксосалицилиденэтилендиамин железа (III) был исследован авторами [55] в реакциях окисления алкиларил сульфидов в среде ацетонитрила. Изучение механизма и кинетики реакции выявило, что скорость определяющей стадией является перенос кислорода от иодозобензола к комплексу. Интересный, быстрый и удобный способ получения сульфоксидов нашли авторы работы [56]. В качестве окислителя авторы использовали оиодоксибензойную кислоту. Реакцию проводили в среде хлороформ вода (100:1) при комнатной температуре в присутствии тетраэтиламмоний бромида (ТЭАБ) как катализатора. Несомненными достоинствами данного метода являются небольшая продолжительность реакции (от 20 мин до 2 ч), мягкие условия, отсутствие примесей сульфонов и превосходные выходы сульфоксидов (93-98%). По предварительным исследованиям применения оксида бензиодазола (ОБИ) в синтезе сульфоксидов авторы [57] обнаружили, что ОБИ очень удобный окислитель. ОБИ и быть другие легко циклические получены производные пятивалентного йода могут окислением 2- иодобензамидов с броматом калия или OXONE®. ОБИ и его производные (рисунок 1.6) растворимы в дихлорметане и других неполярных органических растворителях и могут быть использованы для синтеза хиральных сульфоксидов. 31 И Щ" Н и "Hj О ,11 1.25 a: n=3 6:n=ll Выход 73% Выход 25% Схема 1.21 Автором работы [60] был предложен метод селективного окисления симметричных и несимметричных сульфидов до сульфоксидов периодатом натрия на силикатной нодложке в условиях микроволновой активации (МВА). Оригинальный метод получения сульфоксидов, основанный на реакции окисления сульфидов дигидратом йодной кислоты (НзЮб) в присутствии FeCb, предложили авторы работы [61]. Реакцию проводили в ацетонитриле и соответствующие выходами сульфоксиды были получены с количественными (96-99%). Окисление, например, пара- бромтиоанизола в таких условиях проходит за 1.5 мин с выходом соответствующего сульфоксида 99%, в то время как окисление в отсутствие FeCb за 17 мин с таким же выходом. 1.3.5 Галогенсодержащие производные Известно, что для окисления сульфидов до сульфоксидов применяют N-галогенированные амиды, включая N-бромокапролактам, N-хлоронейлон6,6, хлорамины, бромамины, N-галосукцинимиды, N-бромацетамид, Nхлорацетамид, N-бромобензамид и др. Границы применения указанных галогенсодержащих производных, механизмы процесса окисления и кинетические исследования упоминаются в литературе до 1990 г [35]. 33 в работе [62] был разработан метод окисления тетрагидротиопиран-4онов N-бромосукцинимидом в системе ТГФ метанол вода. Соответствующие сульфоксиды были получены с выходами 80-88%, Авторами работы [63] были изучены кинетические закономерности окисления арилметил- и диарилсульфидов N-хлоросукцинимидом в системе ацетонитрил вода в присутствии 0,001 М хлорной кислоты. Было показано, что активными окислителями являются N-хлоросукцинимид и его протонированная форма (схема 1,22), Кинетические исследования окисления арилмеркаптоуксусных кислот показали, что в этом случае активным окислителем является только N-хлоросукцинимид, j—S--C1--Z R z-Cl СД-S-R Cl z H-z-Cl CgHj—S-R Cl z-H 4— к ущ, Схема 1,22 Авторы работы [64] нашли, что трихлороизоциануровая кислота является селективным и удобным окислителем в реакциях окисления арилметил- и диарилсульфидов до соответствующих сульфоксидов (схема 1,23), CH3CN/CH2CI2 ОН II R1-S-R2 N НО N Cl R1-S-R2 Выход 84-91% Схема 1,23 34 Реакцию окисления сульфидов трихлороизоциануровой кислотой проводили в среде ацетонитрил дихлорметан пиридин. Авторами было отмечено, что присутствие в реакции небольшого количества воды увеличивает скорость реакции, избыток воды понижает скорость реакции, в то время как в безводных условиях реакция идет очень медленно. Авторами [65] был разработан метод окисления различных сульфидов в щелочной среде натриевой солью N-хлоробензолсульфонамида (хлораминБ) в присутствии катализатора Os(VIII). Было обнаружено, что количество сульфоксида, получающегося в ходе реакции равно количеству хлораминаБ, израсходованного в реакции. Отсюда можно сделать вывод, что сульфид реагирует с окислителем в соотношении 1:1. В данной реакции активность диалкилсульфидов уменьшается в ряду: (C2H5)2S (СНз)28 (/-СзН7)28 (пC4H9)2S (/-C4H9)2S. Также было показано, что электронодонорные заместители в фенильном кольце повышают активность сульфидов в реакции окисления, в то время как электроноакцепторные заместители уменьшают скорость реакции. Авторы в работах [66, 67] предложили для синтеза сульфоксидов использовать диоксид хлора. Газообразный CIO2 также хорошо, как и его водные растворы, окисляет сульфиды до сульфоксидов при комнатной температуре с небольшим переокислением до сульфонов (2-3%) [66]. Исследование окисления диоктилсульфида в органическом растворителе с молярным соотношением сульфида к CIO2 1:0.5 показало, что выход сульфоксида зависит от растворителя и варьируется в пределах от 60% в ацетоне или диэтиловом эфире до 80% в четыреххлористом углероде и 90% в дихлорметане. Окисление диметил-, дипропил- и ди-изобутилсульфидов в дихлорметане, четыреххлористом углероде и этилацетате привело к соответствующим сульфоксидам с хорошими выходами 90-95% [67]. 35 получения указанных соединений за последние несколько десятилетий предложено не было. Более того, в литературе практически отсутствуют данные о получении фрагменты, сульфоксидов, об содержащих гетероциклические до в частности, окислении алкилгетарилсульфидов соответствующих сульфоксидов. Непосредственно проблеме окисления сульфанильной группы в 1,5-дизамещенных тетразолах до сульфинильной за последние несколько лет посвящена всего одна работа [26] и метод, предложенный авторами, нельзя назвать селективным и удобным. Одной из основных тенденций развития современной органической химии является разработка и применение безотходных и экологически чистых методов синтеза с внедрением энергосберегающих технологий. В связи с этим, и как следует из литературного обзора, по сравнению с другими окислительными реагентами наиболее перспективным окислителем с экологической точки зрения является Н2О2, поскольку единственным побочным продуктом при окислении перекисью водорода является вода. Более того, водные растворы пероксида водорода безопасны в хранении, применении и транспортировке, а также легко доступны и дешевы [78]. В заключение необходимо отметить, что разработка новых методов окисления сульфидов до сульфоксидов на сегодняшний день является одной из важнейших проблем органической химии и имеет большое значение, как для фундаментальных исследований, так и для расширения области их применения. 38 .1 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Методы получения 5-алкилсульфинил-1 -арилтетразолов 2,1.1 Алкилирование 1-фенилтетразол-5-тиона Реакция алкилироваиия 1-К-тетразол-5-тионов галогеналканами присутствии оснований один из самых распространенных получения функционально замещенных тетразолтионов. Исходным субстратом для синтеза методов 5-алкилсульфанил-1- фенилтетразолов был выбран легкодоступный и широко использующийся в промышленности в качестве высокоэффективного антивуалирующего средства [79] 1-фенилтетразол-5-тион, Алкилирование может быть осуществлено как в гомогенном некаталитическом процессе, так и в гетерофазных условиях в присутствии катализаторов межфазного переноса. В данной работе алкилирование 1-фенилтетразол-5-тиона проводили двумя способами, используя в качестве алкилирующих агентов алкилгалогениды различного строения. В условиях межфазного катализа реакцию проводили в двухфазной системе хлороформ водный гидроксид натрия при комнатной температуре в присутствии катализатора тетрабутиламмоний бромида, ранее зарекомендовавшего себя, как лучший катализатор межфазного переноса для подобных реакций, в течение 0.5-1.5 ч (схема 2.1). СНС1з NaOH (водн.) Phx_ 2.1 а-г R СНз (а), С2Н5 (б), С3Н7 (в), С4Н9 (г) Схема 2.1 39 .1.2 Нитрование 5-алкилсульфанил-1-фенилтетразолов Продолжая изучение химических свойств 5-алкилсульфанил-1- фенилтетразолов, мы исследовали их поведение в условиях реакции нитрования. 5-Алкилсульфанил-1-фенилтетразолы (2.1 а-е) обрабатывали смесью 94%-ной серной и 98%-ной азотной кислот в условиях, описанных в работе [84]. 5-Метилсульфанил-1-(4-нитрофенил)тетразол (2.2 а) был получен по схеме 2.3 с выходом 97%, при этом нитрование происходит в параположение фенильного кольца, о чем свидетельствует расщепление сигналов протонов фенильного кольца на два симметричных дублета в виде ААВВ системы в ЯМР Н спектре. H2SO4 2.1а 2.2 а Схема 2.3 Спектральные характеристики и температура плавления полученного соединения (2.2 а) соответствуют литературным данным [85] и приведены в таблице 2.2. При обработке серноазотной смесью соединений (2.1 б-г) было обнаружено, что наряду с нитрованием фенильного кольца в параположение происходит окисление атома серы до сульфоксида (схема 2.4). Очевидно, это связано с тем, что азотная кислота является достаточно сильным окислителем, а за счет наличия в субстратах (2.1 б-г) алифатических групп, обладающих положительным индуктивным эффектом электронная плотность на атоме серы повышается, что делает его весьма чувствительным к окислению. 42 HNO3+H2SO4 2.1 б-г RCH (б), С3Н7 (в), С,Щ (г) Схема 2.4 2.5 б-г Сульфоксидное строение субстратов (2.5 б-г) однозначно подтверждается наличием в ИК спектрах интенсивной полосы поглощения в области 1052-1042 см\ соответствующей валентным колебаниям S0группы в органических сульфоксидах [86]. Более того, строение одного из полученных соединений, а именно соединения (2.5 б), было подтверждено методом рентгеноструктурного анализа, результаты которого приведены в